1934 yılında açılan müze, 1986’da yeni binasına taşınıncaya kadar faaliyetini, Ulucami’nin batısındaki Artuklu Hükümdarı el-Melikü’s-Sâlih Mahmud zamanında (1201-1222) yaptırılmış olan Sincariye (Zinciriye) Medresesi’nde sürdürmüştür. Daha sonra modern müzecilik anlayışıyla inşa edilmiş özel binasına geçen müzede, başlıcaları Neolitik çağ, Hurri-Mitanni, Asur, Grek, Roma, Part, Sâsânî, Bizans, Emevî, Abbâsî, İnaloğlu, Nisanoğlu, Artuklu, Akkoyunlu, Karakoyunlu ve Osmanlı olmak üzere yirmi altı uygarlığa ait 11.000’i aşkın eser sergilenmektedir.
